乙肝治疗最新进展
摘要1新型干扰素的问世目前，治疗乙肝最好的药物仍为α干扰素。其有效率至多只有37％。疗效不佳原因之一是人体内存在多种酶能破坏外来的药物分子(包括外源性干扰素)。科学家因此设想，如果给干扰素披上一件“伪装服
1新型干扰素的问世目前，治疗乙肝最好的药物仍为α干扰素。其有效率至多只有37％。疗效不佳原因之一是人体内存在多种酶能破坏外来的药物分子(包括外源性干扰素)。科学家因此设想，如果给干扰素披上一件“伪装服”，使人体内的酶系统无法识别其为外来物质而加以消灭，这样可能大大提高干扰素的药效。国外已经成功研制出“泡化干扰素”。原理是利用一种极普通的医用高分子材料“聚乙二醇”与干扰素结合在一起，形成一种所谓“泡化药物”(就像“膨化食品”一样)，即可大大提高干扰素的体内疗效。英国、加拿大和美国的试验表明，乙肝病人经注射“聚乙二醇化干扰素”至48周后60%的病人体内病毒显示为阴性。由此可见此药具有良好的抗病毒效果。体外研究证实，α干扰素结合的聚乙二醇分子越多，分子量越大，可延长其半衰期。聚乙二醇干扰素吸收进入血液后，代谢速度缓慢，半衰期(药物分解期，俗称“药效”)为40～100小时，而普通干扰素仅为4小时左右。在用药168小时后，聚乙二醇干扰素仍能维持较高的血浓度，因此可以每周1次给药，故称之为长效干扰素。复合干扰素是将已知的11种亚型α干扰素各位点上出现频率最高的氨基酸进行重新组合产生出的干扰素。复合干扰素所具有的抗病毒活性、抗增殖活性、自然杀伤细胞激活作用和诱导细胞因子的作用比其他干扰素强，目前已开始在临床使用。
2抗病毒方案的进一步完善抗病毒治疗是乙肝治疗的核心，目前认为抗病毒最佳方案是联合治疗及序贯治疗，单一使用干扰素或拉米夫定等药物，疗效有限，抗病毒药物联合免疫调节剂，或是两种以上抗病毒药物联合使用，有望提高疗效。拉米夫定与α干扰素序贯治疗(先单一使用拉米夫定8周，继而用α干扰素治疗16周)，血清HBe转换率，比单一使用拉米夫定或单一使用干扰素提高10%～20％。国内外一些临床试验研究表明，拉米夫定联合阿德福韦，拉米夫定联合泛昔洛韦；干扰素联合胸腺肽α1等，都可以不同程度地提高抗病毒效应。
3新型核苷类抗病毒药即将上市国外开发的新型核苷类抗乙型病毒性肝炎药物阿德福韦、恩替卡韦、克拉夫定已在国内外进行了二三期临床试验。国外的临床研究资料表明，这些新药能有效地抑制乙肝病毒DNA的复制，使乙肝病毒DNA滴度迅速降低。国内一期研究结果显示，在健康中国志愿者中口服阿德福韦片剂的安全性、耐受性良好；10mg剂量下，未观察到肾功能损害；药代动力学参数与国外研究结果相似。根据目前关于阿德福韦等的基础和临床研究资料，它们不仅能有效地抑制HBVDNA，而且对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用，长期应用尚未报道出现与阿德福韦等新药耐药相关的病毒变异，因此，它们可能是有效的抗乙肝病毒药物，具有广阔的应用前景。
4治疗型乙肝疫苗的研发。我国首支治疗性乙肝疫苗已研制成功，并进入临床试验，今后采用抗病毒与疫苗治疗相结合的办法将提高乙肝的治愈率，新疫苗浓度增加6倍。治疗性乙肝疫苗主要有3种，即蛋白疫苗、DNA疫苗及多肽疫苗。经过3年的研制，蛋白型治疗性乙肝疫苗已经获得成功，该疫苗是将原来预防性疫苗的浓度增加6倍，同时改变佐剂研发而成，该疫苗已通过多次试验，已被批准进入临床试验。采用该治疗性疫苗与抗病毒相结合的方法将大大提高乙肝的治愈率。其他两种疫苗研制成功估计仍需5～6年时间。
5乙肝的基因治疗进入试验阶段。基因治疗是用正常或野生型基因校正或置换致病因子的一种分子生物学水平的治疗方法。基因治疗包括：基因置换、基因修正、基因修饰、基因灭活和基因疫苗等五大策略，基因灭活和基因疫苗是阻断和抑制乙肝病毒基因复制和表达的重要手段。基因治疗的步骤包括：目的基因的准备，受体细胞的培养，载体选择，将目的基因导入靶细胞等。目前乙肝的基因治疗尚处于实验室和临床前期阶段，进入实验阶段的乙肝基因治疗包括：①核酶：它是一种天然存在于人体中的核糖核酸酶，目前正在试用于抑制基因的表达和病毒复制，体外研究表明它对于乙肝病毒DNA有一定抑制作用。②反义硫代寡核苷酸：它可以特异地与乙肝病毒核糖核酸结合，从而导致病毒核糖核酸翻译停止或降解。③干扰蛋白：在细胞内合成干扰蛋白，目的是特异地干扰病毒蛋白功能，阻止病毒蛋白合成。目前乙肝的基因治疗远未达到正式投放市场，推广使用的程度。
6中药制剂的研发。中药甘草主要成分是甘草甜素、甘草酸和甘草次酸，由甘草有效化学成分研发的强力新C和甘利欣等，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能，降低转氨酶的作用，近期国外研究证实甘草制剂还有抗肝纤维化作用，长期使用可以防止肝硬化发生。从中药山豆根、苦豆子、苦参中提取的生物碱(苦参碱)能够降低转氨酶，并具有提高血清白蛋白、降低球蛋白的作用。
7.抗肝纤维化发展。肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展，必然经过的中间阶段。慢性乙肝病毒感染所致的肝损害可引起纤维化、肝硬化并导致腹水、肝昏迷及食管胃底静脉曲张破裂出血等一系列严重并发症。更为严重的是，乙肝所致的肝硬化及乙肝病毒本身可导致原发性肝癌。根据传统中医理论及多年的临床实践，中药复方鳖甲及冬虫夏草制剂、复方丹参制剂、复方桃仁制剂等，通过一系列实验研究证明均能有良好的抗纤维化作用。其抗纤维化机制在于抑制肝星状细胞的活化、促进其凋亡，减少胶原的沉积，提高胶原酶的活性，并且有证据显示它们可以抑制肝脏癌前病变的发生。在临床研究中，通过随机、双盲、安慰剂对照临床试验，证实了它们对慢性乙肝所引起的肝纤维化和早期肝硬化有良好的治疗作用。
2抗病毒方案的进一步完善抗病毒治疗是乙肝治疗的核心，目前认为抗病毒最佳方案是联合治疗及序贯治疗，单一使用干扰素或拉米夫定等药物，疗效有限，抗病毒药物联合免疫调节剂，或是两种以上抗病毒药物联合使用，有望提高疗效。拉米夫定与α干扰素序贯治疗(先单一使用拉米夫定8周，继而用α干扰素治疗16周)，血清HBe转换率，比单一使用拉米夫定或单一使用干扰素提高10%～20％。国内外一些临床试验研究表明，拉米夫定联合阿德福韦，拉米夫定联合泛昔洛韦；干扰素联合胸腺肽α1等，都可以不同程度地提高抗病毒效应。
3新型核苷类抗病毒药即将上市国外开发的新型核苷类抗乙型病毒性肝炎药物阿德福韦、恩替卡韦、克拉夫定已在国内外进行了二三期临床试验。国外的临床研究资料表明，这些新药能有效地抑制乙肝病毒DNA的复制，使乙肝病毒DNA滴度迅速降低。国内一期研究结果显示，在健康中国志愿者中口服阿德福韦片剂的安全性、耐受性良好；10mg剂量下，未观察到肾功能损害；药代动力学参数与国外研究结果相似。根据目前关于阿德福韦等的基础和临床研究资料，它们不仅能有效地抑制HBVDNA，而且对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用，长期应用尚未报道出现与阿德福韦等新药耐药相关的病毒变异，因此，它们可能是有效的抗乙肝病毒药物，具有广阔的应用前景。
4治疗型乙肝疫苗的研发。我国首支治疗性乙肝疫苗已研制成功，并进入临床试验，今后采用抗病毒与疫苗治疗相结合的办法将提高乙肝的治愈率，新疫苗浓度增加6倍。治疗性乙肝疫苗主要有3种，即蛋白疫苗、DNA疫苗及多肽疫苗。经过3年的研制，蛋白型治疗性乙肝疫苗已经获得成功，该疫苗是将原来预防性疫苗的浓度增加6倍，同时改变佐剂研发而成，该疫苗已通过多次试验，已被批准进入临床试验。采用该治疗性疫苗与抗病毒相结合的方法将大大提高乙肝的治愈率。其他两种疫苗研制成功估计仍需5～6年时间。
5乙肝的基因治疗进入试验阶段。基因治疗是用正常或野生型基因校正或置换致病因子的一种分子生物学水平的治疗方法。基因治疗包括：基因置换、基因修正、基因修饰、基因灭活和基因疫苗等五大策略，基因灭活和基因疫苗是阻断和抑制乙肝病毒基因复制和表达的重要手段。基因治疗的步骤包括：目的基因的准备，受体细胞的培养，载体选择，将目的基因导入靶细胞等。目前乙肝的基因治疗尚处于实验室和临床前期阶段，进入实验阶段的乙肝基因治疗包括：①核酶：它是一种天然存在于人体中的核糖核酸酶，目前正在试用于抑制基因的表达和病毒复制，体外研究表明它对于乙肝病毒DNA有一定抑制作用。②反义硫代寡核苷酸：它可以特异地与乙肝病毒核糖核酸结合，从而导致病毒核糖核酸翻译停止或降解。③干扰蛋白：在细胞内合成干扰蛋白，目的是特异地干扰病毒蛋白功能，阻止病毒蛋白合成。目前乙肝的基因治疗远未达到正式投放市场，推广使用的程度。
6中药制剂的研发。中药甘草主要成分是甘草甜素、甘草酸和甘草次酸，由甘草有效化学成分研发的强力新C和甘利欣等，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能，降低转氨酶的作用，近期国外研究证实甘草制剂还有抗肝纤维化作用，长期使用可以防止肝硬化发生。从中药山豆根、苦豆子、苦参中提取的生物碱(苦参碱)能够降低转氨酶，并具有提高血清白蛋白、降低球蛋白的作用。
7.抗肝纤维化发展。肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展，必然经过的中间阶段。慢性乙肝病毒感染所致的肝损害可引起纤维化、肝硬化并导致腹水、肝昏迷及食管胃底静脉曲张破裂出血等一系列严重并发症。更为严重的是，乙肝所致的肝硬化及乙肝病毒本身可导致原发性肝癌。根据传统中医理论及多年的临床实践，中药复方鳖甲及冬虫夏草制剂、复方丹参制剂、复方桃仁制剂等，通过一系列实验研究证明均能有良好的抗纤维化作用。其抗纤维化机制在于抑制肝星状细胞的活化、促进其凋亡，减少胶原的沉积，提高胶原酶的活性，并且有证据显示它们可以抑制肝脏癌前病变的发生。在临床研究中，通过随机、双盲、安慰剂对照临床试验，证实了它们对慢性乙肝所引起的肝纤维化和早期肝硬化有良好的治疗作用。
