慢性乙肝的危害性与治疗的艰巨性
摘要一、慢性乙肝的危害性及规范化治疗的必要性 在各类（型）肝炎中，慢性乙肝对人体危害最大。由于乙肝病毒（HBV）不易清除，病程超过6个月，便成为慢性乙肝，据有关资料显示，我国目前有现症的慢性乙肝病人
一、慢性乙肝的危害性及规范化治疗的必要性
在各类（型）肝炎中，慢性乙肝对人体危害最大。由于乙肝病毒（HBV）不易清除，病程超过6个月，便成为慢性乙肝，据有关资料显示，我国目前有现症的慢性乙肝病人约3000万人。慢性乙肝的危害性一是通过血液将乙肝病毒（HBV）传染给他人；二是会激发肝脏纤维化。据观察，轻度慢性乙肝约65％肝脏纤维化，中、重度慢性乙肝则100％纤维化，其结果可形成肝硬化。慢性乙肝患者如果不进行适当的规范化治疗，每5年就会有12％~25％的慢性乙肝患者发展为肝硬化，有6％~15％的肝硬化患者演变成肝细胞癌（HCC），又有20％~23％的患者会发生肝衰竭，需要进行肝移植手术，这时进行治疗，不仅治疗难度大、疗效差，而且费用昂贵，许多患者经济上难以承担。如果能不失时机地进行抗病毒等正规的系统治疗后，就有可能有效地阻止这一进程，减少或推迟肝硬化的发生。
二、慢性乙肝治疗的艰巨性和长期性
目前，治疗慢性乙肝是世界性的难题，至今国内外还没有一种治疗慢性乙肝的特效药物，很多慢性乙肝患者使用了许多药物，但疗效均不明显，病情总发生反复。乙肝之所以成为顽症，从医学角度看，如前面所述的与乙肝病毒（HBV）的结构、感染方式、免疫特性等诸多因素有着密切的关系。
1.乙肝病毒（HBV）是一种很小的病毒，它不仅属于嗜肝脱氧核糖核酸病毒家族中的一个成员，而且还是泛嗜性病毒，其他脏器内也存在，当人感染乙肝病毒（HBV）后，血液中的乙肝病毒（HBV）有坚硬的蛋白外壳，因此，治疗乙肝的药物很难直接对乙肝病毒（HBV）产生作用，必须依靠人体的免疫功能。
2.乙肝病毒（HBV）在体内会繁殖即复制，由本书第四章中介绍的乙肝病毒复制性的特点可知，在复制的过程中，有两个很重要的因素：一个是“催化剂”，另一个是“模板”。没有这两个因素，乙肝病毒（HBV）就不能复制。
乙肝病毒（HBV）复制的“催化剂”叫作乙肝病毒基因（DNA）聚合酶（HBVDNAP）。这种酶存在于乙肝病毒（HBV）的内核，与乙肝病毒（HBV）的核心抗原（HBcAg）、e抗原（HBeAg）和病毒基因（DNA）共同构成乙肝病毒的核心。它的作用就是“催化”乙肝病毒基因（DNA）按照一定的“模板”复制出螺旋状的病毒基因（DNA）链。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒（HBV）的复制就会停止。
乙肝病毒的基因（DNA）是由两条螺旋形的基因（DNA）链围成的一个环形结构。这两条基因（DNA）链一个叫“正链”，另一个叫“负链”。较长的负链已经形成了完整的环状，较短的正链没有封闭，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的基因（DNA）链要以负链为模板，在催化剂——乙肝病毒基因（DNA）聚合酶（HBVDNAP）的作用下延长，最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因（DNA）就形成了一个完全环状的双股基因（DNA），叫作共价闭合环状基因（即cccDNA），这就是一般称作病毒复制的“原始模板”。这种“原始模板”形成后，病毒基因会以其中的1条cccDNA为“模板”，利用肝细胞基因中的酶和聚合酶（HBVDNAP）的催化，一段基因又一段基因地复制，形成负链、正链，最后再装配到一起，形成新的乙肝病毒颗粒，这样病毒就会按照这种“模板”的形状不断地复制出许多新的病毒基因，同时再去感染更多的肝细胞。
由于乙肝病毒（HBV）的复制是在肝细胞内进行的，而治疗药物必须是小分子物质才能进入肝细胞内发挥抗病毒作用。而乙肝病毒在人体肝脏以外的组织中的潜伏期平均为90~120天，因此，抗病毒药物要发挥作用，必须经过系统的、有足够疗程的抗病毒治疗。
3.乙肝病毒（HBV）在某些药物作用下，会发生病毒基因（HBVDNA）变异，产生耐药或免疫逃避，因而在选择治疗药物时应当慎重。
4.乙肝病毒（HBV）感染肝细胞后，随着病程的延长，病毒可能与肝细胞的基因发生整合，一旦发生这种现象，治疗难度会发生明显加大。
5.乙肝病毒（HBV）的复制模式不同于一般病毒，它会形成复制的原始模板（cccDNA），一旦它在肝细胞核内形成，它就长期稳定地贮存在肝细胞核内，像深深扎根在泥土里的“野草根”一样，正如俗话所说：“除草容易，除根难”，乙肝病毒（HBV）在人体内很难完全被清除，半衰期10~100天，与肝细胞的寿命相仿，一般的抗病毒药对模板无效，因而乙肝患者停药后往往会发生病情反复。
不过，乙肝病毒（HBV）复制也有“冬眠”的时候。感染机体的乙肝病毒（HBV）处于e抗原阴性、e抗体阳性的“小三阳”状态时，就是乙肝病毒（HBV）复制的冬眠期。这时，病毒几乎无复制，它的“野草根”cccDNA深深地隐藏在肝细胞核内处于“休眠状态”。但是像这种状态的病毒还可能“复活”，可能由于某种因素诱发使其重新转变为e抗原阳性的病毒复制状态。在乙肝病毒的“冬眠期”，病人的病情相对稳定，传染性很小，但目前所有的抗病毒药物对藏在肝细胞深处的休眠病毒基因也无可奈何，因此，在这一时期使用何种抗病毒药物也是徒劳的。
综上所述，治疗慢性乙肝具有艰巨性和长期性的特点，但是它也显示了一个重要的问题，没有乙肝病毒基因（DNA）聚合酶（HBVDNAP）这个“催化剂”的作用，乙肝病毒（HBV）的复制就会停止。因此，抑制乙肝病毒基因（DNA）聚合酶（HBVDNAP）的药物，就可直接抑制乙肝病毒的复制，这种抗病毒药物（如拉米夫定等核苷酸类似物）的问世让广大慢性乙肝患者看到了曙光。我们也坚信随着科学技术日新月异的发展，人类从发现乙肝病毒（HBV）颗粒到解开病毒复制之谜，又进一步发展到现在抑制病毒基因（DNA）聚合酶药物的发现，一步一步地前进。坚信不久的将来，“斩草除根”的药物、对抗“休眠期”病毒的药物就会出现，人类终究会战胜乙肝病毒这一顽敌。
在各类（型）肝炎中，慢性乙肝对人体危害最大。由于乙肝病毒（HBV）不易清除，病程超过6个月，便成为慢性乙肝，据有关资料显示，我国目前有现症的慢性乙肝病人约3000万人。慢性乙肝的危害性一是通过血液将乙肝病毒（HBV）传染给他人；二是会激发肝脏纤维化。据观察，轻度慢性乙肝约65％肝脏纤维化，中、重度慢性乙肝则100％纤维化，其结果可形成肝硬化。慢性乙肝患者如果不进行适当的规范化治疗，每5年就会有12％~25％的慢性乙肝患者发展为肝硬化，有6％~15％的肝硬化患者演变成肝细胞癌（HCC），又有20％~23％的患者会发生肝衰竭，需要进行肝移植手术，这时进行治疗，不仅治疗难度大、疗效差，而且费用昂贵，许多患者经济上难以承担。如果能不失时机地进行抗病毒等正规的系统治疗后，就有可能有效地阻止这一进程，减少或推迟肝硬化的发生。
二、慢性乙肝治疗的艰巨性和长期性
目前，治疗慢性乙肝是世界性的难题，至今国内外还没有一种治疗慢性乙肝的特效药物，很多慢性乙肝患者使用了许多药物，但疗效均不明显，病情总发生反复。乙肝之所以成为顽症，从医学角度看，如前面所述的与乙肝病毒（HBV）的结构、感染方式、免疫特性等诸多因素有着密切的关系。
1.乙肝病毒（HBV）是一种很小的病毒，它不仅属于嗜肝脱氧核糖核酸病毒家族中的一个成员，而且还是泛嗜性病毒，其他脏器内也存在，当人感染乙肝病毒（HBV）后，血液中的乙肝病毒（HBV）有坚硬的蛋白外壳，因此，治疗乙肝的药物很难直接对乙肝病毒（HBV）产生作用，必须依靠人体的免疫功能。
2.乙肝病毒（HBV）在体内会繁殖即复制，由本书第四章中介绍的乙肝病毒复制性的特点可知，在复制的过程中，有两个很重要的因素：一个是“催化剂”，另一个是“模板”。没有这两个因素，乙肝病毒（HBV）就不能复制。
乙肝病毒（HBV）复制的“催化剂”叫作乙肝病毒基因（DNA）聚合酶（HBVDNAP）。这种酶存在于乙肝病毒（HBV）的内核，与乙肝病毒（HBV）的核心抗原（HBcAg）、e抗原（HBeAg）和病毒基因（DNA）共同构成乙肝病毒的核心。它的作用就是“催化”乙肝病毒基因（DNA）按照一定的“模板”复制出螺旋状的病毒基因（DNA）链。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒（HBV）的复制就会停止。
乙肝病毒的基因（DNA）是由两条螺旋形的基因（DNA）链围成的一个环形结构。这两条基因（DNA）链一个叫“正链”，另一个叫“负链”。较长的负链已经形成了完整的环状，较短的正链没有封闭，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的基因（DNA）链要以负链为模板，在催化剂——乙肝病毒基因（DNA）聚合酶（HBVDNAP）的作用下延长，最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因（DNA）就形成了一个完全环状的双股基因（DNA），叫作共价闭合环状基因（即cccDNA），这就是一般称作病毒复制的“原始模板”。这种“原始模板”形成后，病毒基因会以其中的1条cccDNA为“模板”，利用肝细胞基因中的酶和聚合酶（HBVDNAP）的催化，一段基因又一段基因地复制，形成负链、正链，最后再装配到一起，形成新的乙肝病毒颗粒，这样病毒就会按照这种“模板”的形状不断地复制出许多新的病毒基因，同时再去感染更多的肝细胞。
由于乙肝病毒（HBV）的复制是在肝细胞内进行的，而治疗药物必须是小分子物质才能进入肝细胞内发挥抗病毒作用。而乙肝病毒在人体肝脏以外的组织中的潜伏期平均为90~120天，因此，抗病毒药物要发挥作用，必须经过系统的、有足够疗程的抗病毒治疗。
3.乙肝病毒（HBV）在某些药物作用下，会发生病毒基因（HBVDNA）变异，产生耐药或免疫逃避，因而在选择治疗药物时应当慎重。
4.乙肝病毒（HBV）感染肝细胞后，随着病程的延长，病毒可能与肝细胞的基因发生整合，一旦发生这种现象，治疗难度会发生明显加大。
5.乙肝病毒（HBV）的复制模式不同于一般病毒，它会形成复制的原始模板（cccDNA），一旦它在肝细胞核内形成，它就长期稳定地贮存在肝细胞核内，像深深扎根在泥土里的“野草根”一样，正如俗话所说：“除草容易，除根难”，乙肝病毒（HBV）在人体内很难完全被清除，半衰期10~100天，与肝细胞的寿命相仿，一般的抗病毒药对模板无效，因而乙肝患者停药后往往会发生病情反复。
不过，乙肝病毒（HBV）复制也有“冬眠”的时候。感染机体的乙肝病毒（HBV）处于e抗原阴性、e抗体阳性的“小三阳”状态时，就是乙肝病毒（HBV）复制的冬眠期。这时，病毒几乎无复制，它的“野草根”cccDNA深深地隐藏在肝细胞核内处于“休眠状态”。但是像这种状态的病毒还可能“复活”，可能由于某种因素诱发使其重新转变为e抗原阳性的病毒复制状态。在乙肝病毒的“冬眠期”，病人的病情相对稳定，传染性很小，但目前所有的抗病毒药物对藏在肝细胞深处的休眠病毒基因也无可奈何，因此，在这一时期使用何种抗病毒药物也是徒劳的。
综上所述，治疗慢性乙肝具有艰巨性和长期性的特点，但是它也显示了一个重要的问题，没有乙肝病毒基因（DNA）聚合酶（HBVDNAP）这个“催化剂”的作用，乙肝病毒（HBV）的复制就会停止。因此，抑制乙肝病毒基因（DNA）聚合酶（HBVDNAP）的药物，就可直接抑制乙肝病毒的复制，这种抗病毒药物（如拉米夫定等核苷酸类似物）的问世让广大慢性乙肝患者看到了曙光。我们也坚信随着科学技术日新月异的发展，人类从发现乙肝病毒（HBV）颗粒到解开病毒复制之谜，又进一步发展到现在抑制病毒基因（DNA）聚合酶药物的发现，一步一步地前进。坚信不久的将来，“斩草除根”的药物、对抗“休眠期”病毒的药物就会出现，人类终究会战胜乙肝病毒这一顽敌。
